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ÿþUm einen Einblick in Puma Basket Heart die Faktoren zu erhalten, die die Interaktion von EGFR mit PUMA modulieren, haben wir das Erfordernis der EGFR-Aktivierung für die EGFR-PUMA-Interaktion untersucht. 6a (linkes Feld) zeigt, dass die Fähigkeit von EGFR, an PUMA zu binden, in U87MG-EGFR-Zellen mit und ohne EGF-Stimulation nach Serummangel ähnlich war. Wie durch die Abwesenheit von auto-phosphoryliertem EGFR (p-EGFR, Y1068) angezeigt, exprimieren serumverarmte U87MG-EGFR-Zellen inaktiven EGFR (6a-rechts). Im Gegensatz dazu ist p-EGFR in EGF-behandelten Zellen leicht nachweisbar, was darauf hinweist, dass EGF EGFR in diesen Zellen effizient aktiviert.

Western Blot wurde durchgeführt, um die Expressionsniveaus für anti-apoptotische Mitglieder der Bcl-2-Proteinfamilie zu bestimmen. Bemerkenswerterweise sind Bcl-2 und Bcl-xL in der Mehrzahl der analysierten GBM-Zelllinien stark exprimiert, nicht jedoch in Mcl-1. (D) Die Wiederherstellung der intrinsischen Apoptose sensibilisiert EGFR / EGFRvIII-exprimierende GBM-Zellen für eine auf EGFR gerichtete Therapie. U87MG-EGFR- und U87MGEGFRvIII-Zellen wurden mit Iressa allein (0-100 Puma Schuhe Herren uM), 2-MA A3 (einem Bcl-2 / Bcl-xL-Inhibitor und einem starken Apoptose-Induktor; 0-100 uM) allein und in Kombination mit behandelt Molverhältnis von 1: 2 (Iressa: 2-MA A3). Achtundvierzig Stunden nach der Behandlung wurden die Zellüberlebensraten bestimmt und der CI unter Verwendung der Median-Effekt-Analyse berechnet, wie wir zuvor beschrieben Puma Basket haben [9; 34].

Begründet durch diese Beobachtung und die in 6b gezeigten Daten, die darauf hinweisen, dass die Behandlung mit Iressa die Wechselwirkung zwischen EGFR / EGFRvIII und PUMA nicht signifikant beeinflusst, nehmen wir an, dass der EGFR / EGFRvIII-vermittelte Antagonismus der PUMA-vermittelten intrinsischen Apoptose zur GBM-Resistenz gegen EGFR beiträgt Eine zielgerichtete Therapie und die Wiederherstellung der intrinsischen Apoptose durch Hemmung von Bcl-2 / Bcl-xL kann diese Zellen für eine auf EGFR gerichtete Therapie sensibilisieren. Daher behandelten wir U87MG-EGFR- und U87MG-EGFRvIII-Zellen mit einem Bcl-2 / BclxL-Inhibitor, 2-MA A3, von dem gezeigt wurde, dass er Apoptose Puma Platform induziert [42].

Tumorzellen wurden mit Iressa alleine (0-100 uM), 2-MA A3 alleine (0-100 uM) und in Kombination mit einem Molverhältnis von 1: 2 (Iressa: 2-MA A3) behandelt. Achtundvierzig Stunden später wurden die Zellüberlebensraten bestimmt und der Kombinationsindex (CI) unter Verwendung der Median-Effekt-Analyse berechnet, wie zuvor beschrieben [9; 34]. Die Behandlungssynergie wird durch CI-Werte von weniger als 1,0 angezeigt; additive Wirkung, CI = 1,0; antagonistische Wirkung, CI> 1,0. Wie in 6d gezeigt, führte die Kombination des EGFR-Inhibitors (Iressa) mit dem Bcl-2 / Bcl-xL-Inhibitor (2-MA A3) in beiden U87MG-EGFR- und U87MG-EGFRvIII-Zelllinien zu einer synergistischen Abtötung.

Nach den Wechselwirkungen von EGFR / EGFRvIII mit PUMA wird PUMA im Zytoplasma sequestriert, was zu einer beeinträchtigten apoptotischen Reaktion bei GBM führt. Unsere Ergebnisse zeigen auch, dass der EGFR / EGFRvIII-vermittelte Antagonismus von PUMA unabhängig von der EGFR / EGFRvIII-Kinaseaktivität ist und somit einen neuen Mechanismus der Tumorresistenz gegen Apoptose-induzierende EGFR-Inhibitoren definieren könnte. Unsere Daten liefern auch eine Begründung für eine neuartige GBM-Therapie, bei der sowohl die kinaseabhängigen als auch die unabhängigen Aktivitäten von EGFR / EGFRvIII gleichzeitig angestrebt werden, um EGFR-basierte Mono- und Kombinationstherapien zu verbessern.

Um die interindividuellen Wechselwirkungen Puma Suede Platform zwischen individuell erkennbaren Jaguaren (Panthern onca) und einfarbigen Pumas (Puma concolor) zu untersuchen, haben wir umfangreiche Kamerafallenuntersuchungen durchgeführt. Zeitgesteuerte Standortdaten aus einem Netzwerk von 119 Fangstationen im Cockscomb Basin von Belize liefern den ersten Beweis für eine interspezifische Vermeidung, die auf intraspezifische Wechselwirkungen zwischen Jaguaren abgestellt ist. Das Einfangen von Kameras hat gegenüber der Radiotelemetrie den Vorteil, dass Daten über das gesamte Spektrum von Personen innerhalb des Untersuchungsgebiets bereitgestellt werden können. Die 23 einzeln identifizierten männlichen Jaguare zeigten ein hohes Maß an Überlappung in den Bereichen, wobei im selben Monat bis zu 5 verschiedene Männer am selben Ort gefangen wurden.